肺癌每年在美國奪走逾10萬人的生命。吸菸是肺癌的首要風險因素，但其他環境暴露同樣可能誘發該疾病。
麻省理工學院研究人員的最新進展或有助於預防部分肺癌死亡病例——他們發現，阻斷一種參與肺部炎症的酶，似乎能夠降低腫瘤發生風險。
研究人員發現，一種名為Caspase-1
的酶在小鼠腫瘤發展過程中持續活躍。當研究團隊用一種能抑制Caspase-1的小分子藥物對小鼠進行治療後，小鼠發生肺部腫瘤的概率大幅降低。
該藥物已就其他疾病進入臨床試驗階段，研究人員目前希望將其作為預防性藥物，在肺癌高風險人群中開展測試。
麻省理工學院健康科學與技術、電氣工程與電腦科學領域的約翰與多蘿西·威爾遜講席教授、科赫綜合癌症研究所及醫學工程與科學研究所（IMES）成員Sangeeta Bhatia表示："縱觀全球癌症死亡情況，肺癌是最主要的死因，而絕大多數病例由菸草吸菸驅動。與此同時，從未吸菸的人群中也出現了肺癌病例。可以設想這樣一個未來：人們通過檢測被判定為高風險後，即可開始服用預防性藥物。這一理念被稱為'癌症攔截'，有望惠及數百萬人。"Bhatia是這項新研究的通訊作者，相關論文今日發表於《科學進展》期刊，博士研究生Cathy Wang（2026屆）為論文第一作者。
阻斷炎症反應
對肺癌高風險患者實施預防干預，有望顯著降低該疾病的死亡人數。2017年，諾華開展的一項臨床試驗提供了一個令人振奮的線索，表明靶向肺部炎症或許能夠預防部分肺癌病例。該試驗名為CANTOS，最初旨在考察一種抗炎藥物——阻斷細胞因子IL-1β的抗體——能否降低中風和心臟病發作的風險。出乎意料的是，研究人員發現，該治療方案使特定人群的肺癌發病率有所下降。
後續試驗表明，該抗體對已確診的肺癌患者效果有限，但研究人員仍在積極探索將其用於預防高風險患者肺癌進展的可能性。弗朗西斯·克里克研究所Swanton實驗室近期的一項研究，從多條生物學通路和細胞類型中識別出一組蛋白，可用於預測哪些患者對IL-1β抗體治療有應答。
IL-1β需經蛋白酶切割後，才能轉化為其成熟的活性形式。因此，Bhatia及其團隊思考：負責切割其他蛋白質的蛋白酶，是否也參與了涵蓋IL-1β的炎症通路？
多年來，Bhatia實驗室一直致力於開發追蹤和可視化蛋白酶的工具，因為這些酶的活性與癌症發展密切相關。蛋白酶可通過切割細胞外基質蛋白，幫助腫瘤細胞脫離原發部位，同時在引導炎症細胞遷移方面也發揮著關鍵作用，進而影響腫瘤生長及免疫系統的靶向識別。
依託蛋白酶檢測方法的開發，Bhatia實驗室已研製出用於癌症及其他疾病的診斷納米傳感器。這類傳感器由納米粒子構成，其表面修飾有可被特定蛋白酶切割的多肽，能夠揭示蛋白酶在特定組織或疾病狀態下的活性情況。
除在癌症中發揮作用外，蛋白酶還與炎症調節密切相關。在新研究中，Bhatia及同事對納米傳感器進行了改良，以識別可能參與IL-1β介導炎症通路的蛋白酶。
"我們知道蛋白酶在炎症中至關重要，因此希望鎖定哪些蛋白酶在肺癌早期發展階段最為活躍，"Wang說道。
本研究採用了由麻省理工學院大衛·H·科赫生物學講席教授、科赫研究所成員Tyler Jacks開發的小鼠模型。該模型被稱為KPS，經工程改造後可激活p53和Kras基因中的致癌突變。這些小鼠還表達一種名為SIINFEKL的多肽，有助於激活T細胞並促發肺部炎症。
研究人員設計了相關實驗，以便在腫瘤形成尚不可檢測之前模擬癌症風險上升的狀態。在誘導致癌突變五周後，部分小鼠被注射阻斷IL-1β的抗體，其餘小鼠不予處理。三周後，研究人員利用納米傳感器檢測肺部活躍的蛋白酶。
實驗結果顯示，在最終全部發生肺部腫瘤的未處理小鼠中，Caspase-1活性極高；而在腫瘤發生率較低的處理組小鼠中，Caspase-1活性則顯著降低。研究人員還發現，在未處理小鼠中，活躍的Caspase-1主要集中於肺部腫瘤，而非周圍健康組織。
研究團隊與哈佛醫學院醫學教授、麻省總醫院布萊根醫療系統醫生Lecia Sequist合作，還分析了少量人體肺部液體樣本。結果同樣顯示，與健康捐獻者相比，肺癌患者樣本中的Caspase-1活性水平更高——即便在吸菸史相近的情況下亦是如此。
藥物重新定向
鑑於IL-1β本身需要蛋白酶切割方能轉化為成熟活性形式，Caspase-1活性與IL-1β炎症通路相互關聯這一發現並不完全出乎意料。麻省理工學院團隊隨後探究，Caspase-1抑制劑是否能夠產生與IL-1β抑制劑相同甚至更佳的保護效果。
在腫瘤形成之前，研究人員開始對高風險KPS小鼠分別給予Caspase-1抑制劑、IL-1β抗體，或兩者聯合使用。在接受聯合用藥的小鼠中，近20%的個體始終未發生腫瘤。單獨接受Caspase-1抑制劑或IL-1β抗體治療的小鼠，其腫瘤體積和數量均顯著少於未處理小鼠。
與需要靜脈注射的抗體不同，Caspase-1抑制劑可口服給藥，這使其作為預防性治療方案更具吸引力。此外，這類藥物此前已在類風濕關節炎及其他疾病的臨床試驗中接受過測試，這也是其重要優勢所在。
"Caspase-1抑制劑的吸引力在於，它已在人體中經過測試，完成了安全性研究，我們認為它有可能被重新定向用於癌症預防，"Bhatia說道。
研究團隊希望在臨床試驗中測試該藥物，並有望藉助Swanton團隊識別出的生物標誌物，篩選出可能對IL-1β抗體治療有應答的受試者。
本研究其他作者還包括麻省理工學院的Qian Zhong、Shih-Ting Wang、Carmen Martin-Alonso、Sofia Neaher、Sahil Patel、Tiziana Parisi、Jesse Kirkpatrick及Tyler Jacks。
本研究獲得強生公司、科赫研究所前沿研究項目（通過Upstage Lung Cancer資助）、弗吉尼亞與D.K.路德維希癌症研究基金、科赫研究所癌症納米醫學大理石中心、美國國家癌症研究所科赫研究所支持（核心）基金以及美國國家環境衛生科學研究所核心中心基金的資助。
Q&A
Q1：Caspase-1是什麼？它與肺癌有什麼關係？
A：Caspase-1是一種參與肺部炎症的酶，在炎症通路中負責切割並激活細胞因子IL-1β。麻省理工學院研究人員發現，該酶在小鼠肺部腫瘤發展過程中高度活躍，且主要集中於腫瘤組織而非健康組織。在人體肺部液體樣本中，肺癌患者的Caspase-1活性也顯著高於健康人群，提示其可能在肺癌早期發展中發揮重要驅動作用。
Q2：Caspase-1抑制劑用於預防肺癌的效果如何？
A：在動物實驗中，效果較為顯著。研究人員在高風險小鼠腫瘤形成前即開始給藥，單獨使用Caspase-1抑制劑可明顯縮小腫瘤體積、減少腫瘤數量；若與IL-1β抗體聯合使用，近20%的小鼠始終未發生腫瘤。Caspase-1抑制劑還具備口服給藥的優勢，且已在人體中完成安全性研究，研究人員計劃下一步開展臨床試驗，評估其在高風險人群中的預防效果。
Q3：什麼樣的人屬於肺癌高風險人群？研究中如何識別他們？
A：高風險人群通常包括長期吸菸者及有其他環境暴露史的人群，此外從不吸菸者也可能發展為肺癌。在研究中，弗朗西斯·克里克研究所Swanton實驗室已從多條生物學通路和細胞類型中識別出一組預測性蛋白，可用於判斷哪些患者可能對IL-1β抗體治療有應答。麻省理工學院團隊計劃在未來臨床試驗中，結合這些生物標誌物來篩選潛在受益人群。
