什麼，AI 徹底治癒了癌症？
你今天可能刷到了類似的熱門，其實事實並非如此，但醫藥界確實取得了值得關注的重大進展——
就在昨晚，Moderna 和製藥巨頭默沙東（在北美稱為默克）宣布，雙方聯合開發的個性化 mRNA 癌症療法 Intismeran Autogene（V940 / mRNA-4157）聯合 KEYTRUDA（帕博利珠單抗 / K 藥）在納入 1137 名黑色素瘤患者的大型 III 期臨床試驗中取得了積極結果。
Moderna and @Merck today announced positive topline results from the Phase 3 INTerpath-001 trial evaluating adjuvant treatment with intismeran autogene, a novel investigational mRNA-based individualized neoantigen therapy jointly developed by Merck and Moderna, in combination with KEYTRUDA® (pembrolizumab), Merck's anti-PD-1 therapy, in patients with completely resected Stage IIB-IV melanoma. Read more:
這是全球首個取得 III 期陽性臨床結果的 mRNA 個性化癌症療法，但或許更重要的是，這還是第一個由 AI 參與定製的癌症療法，走到了商業化的門檻邊。
有了 AI+mRNA，千人千面的定製藥物時代可能很快就會到來。
癌症治療難在哪裡？
癌症，本質上是發生在身體內部的達爾文演化過程。
人體由約 30 萬億個細胞組成，而每個細胞在不斷複製過程中，都會產生 DNA 損傷和隨機突變。
考慮到每個細胞平均每天會發生上萬次 DNA 損傷，乘以約 30 萬億個體細胞的數量，也就是說，我們體內每天都會出現數億億次微小突變。
但由於絕大多數突變都會被馬上修復，加上有細胞自檢、細胞間相互監督和免疫系統巡查等機制，至少在人生的前幾十年，這些損傷很少會導致嚴重後果。
不過，量變總會產生質變。在漫長人生中，各種突變會慢慢在細胞內部積累，直到某個細胞剛好湊齊了能夠逃脫所有檢測修復機制的突變，它就會變成失控的癌細胞。
要治療癌症，首先要做的就是把癌細胞和正常細胞區分開來。
最簡單的方法，當然是「物理區分」，也就是切除腫瘤組織。
但切除不能保證切走每一個癌細胞，加上大多數癌症在發現之前就已經發生轉移，切掉了一個腫瘤，埋藏在身體其他地方的癌細胞「種子」也會再度萌發。
這就是為什麼，在切除前後通常會疊加傳統放化療——它針對的是像癌細胞一樣快速分裂的細胞。但問題在於，放化療會同時誤傷消化道黏膜細胞和毛囊細胞等同樣快速增殖的細胞，所以就像在電影中所見，放化療總會導致噁心、嘔吐和脫髮。
而且，就像所有自然演化一樣，只要基數足夠大，總有部分癌細胞存在著能夠抵抗放化療的突變；放療和藥物只是消滅了那些對治療敏感的細胞，那些有抗性的「種群」很快就會接任成為新的主流。
而此時，原有的療法對這批發展壯大的癌細胞而言已經失效了。
隨著傳統療法走到盡頭，醫藥界開始對新的「免疫療法」寄予厚望——相較於粗暴且極易引發耐藥性的傳統藥物，更好的方式無疑是再度激活被癌細胞瞞騙或抑制的免疫系統，讓本來就無處不在的免疫細胞重新開始搜捕異常細胞。
作為這次聯合療法用藥之一的 K 藥（帕博利珠單抗），機制正是重新打開被癌細胞關閉的免疫系統響應開關，激活免疫系統消滅癌症。
這一思路是如此有效，以至於 K 藥在數十種癌症中都表現出了明顯療效，在減肥控重的 GLP-1 類藥物火爆之前，K 藥連續好幾年都是全球銷售額第一的「藥王」。
這次 Moderna 研發的 intismeran，目標則是在每個人體內「標記」癌細胞，讓被 K 藥解放出來的免疫細胞能夠更準確、全面地發現目標。
給每個人單獨定製的 AI 「癌症疫苗」
癌細胞的快速突變，是它的安身立命之本，但也為新療法找到了機會。
突變總會使得癌細胞開始製造一些正常細胞中不存在的異常蛋白片段，這些異常片段，就是「新抗原」（neoantigen），亦即癌細胞的獨有的標記。
只要能讓免疫系統識別出這種標記，就有望更精準地殺滅癌細胞。
問題在於，癌細胞產生的新抗原實在太多且太複雜，並且不是每一種新抗原都適合被免疫系統識別。要找的新抗原，應該是那些不同癌細胞之間共有、正常細胞完全沒有，且很容易能展示給免疫系統的蛋白片段。
這種大數據處理工作，正是 AI 的專長。
研究人員會首先從患者身上提取癌細胞樣本，將它們與同一個人身上的正常細胞進行比對，由 AI 識別出癌細胞相對於正常細胞的突變點，並從中篩選出少數最有治療意義的新抗原。
由於每個人的腫瘤生物學特徵都有所不同，Moderna 會根據測序篩查結果，為每名患者定製出千人千面的個性化「mRNA 疫苗」。
目前一劑疫苗可以將最多 34 種新抗原和容易引發免疫反應的「外殼」結合起來。注入體內後，mRNA 會讓正常細胞短暫表達出同類的新抗原蛋白，訓練免疫系統識別出相關危險特徵。
就像是讓警隊提前看「通緝令」，經過訓練的免疫細胞，很快就會投身前線，攻擊那些仍在表達新抗原的癌細胞，從而增強 K 藥的效果。
這次的隨機雙盲三期試驗 INTerpath-001 納入了 1137 名接受過手術切除的高風險（IIB-IV 期）黑色素瘤患者，患者按照 2: 1 隨機分組，一組接受 intismeran+K 藥的新方案，一組則單獨使用 K 藥，治療時間約一年。
雖然還沒有公布具體的數據，但公告表明試驗已經在無復發生存期（RFS）和無遠處轉移生存期（DMFS）兩個指標上都實現了「統計顯著且臨床有意義」的改善，並且沒有發現新的安全風險信號。
而已經公布了數據的較小規模 IIb 期試驗五年隨訪報告則表明，intismeran 聯合 K 藥方案能將嚴重黑色素瘤復發或死亡風險降低 49%、遠處轉移或死亡風險降低 59%。
Modena 和默沙東表示，正在和監管部門溝通申報上市事宜；如果一切順利，intismeran 有望在 2027 年實現商業化。一度被主流視野遺忘的 Moderna，有可能又將成為醫藥界的主角。
癌症療法，正在進入「AI 升級」時代
在部落格中，Moderna CEO Stéphane Bancel 表示，曾經何時，根據每名患者的腫瘤生物學特徵，為其單獨設計一款 mRNA 藥物聽起來還是科幻小說一般的想法。但在 Moderna 創立不過 16 年後，這一想法已經落到了現實。
當然了，這一進展很值得慶賀，但我們也不能太營銷號。說「人類攻克癌症」「徹底顛覆抗癌史」什麼的，顯然都有些過頭了。
intismeran 沒有徹底改變免疫治療的範式，距離攻克癌症也還有很遠，因為癌症遠比我們想像中更難對付——
即便是經過 AI 篩查，34 種新抗原也未必能覆蓋體內所有癌細胞，總有一些癌細胞攜帶著未知的抗原在暗中潛伏；也有一些癌細胞會選擇關閉展示內部蛋白的 MHC 窗口，讓免疫系統無所追查。
▲ mRNA 先驅已獲得 2023 年諾貝爾獎
就像很多醫學專家所言，以目前的進展，要「攻克」癌症仍是任重而道遠。
不過，intismeran 確實預示著一個新時代的到來：很有可能，就像從前的殺毒軟體會不斷更新病毒庫一樣，未來的我們也可以基於 AI+mRNA 平台，根據體內癌細胞的動向不斷「編程」，將各種最新特徵加入免疫系統的識別庫。
屆時，哪怕還不能 100% 消滅癌細胞，將癌症變為一種可長期共存的慢性病也並不出奇。
醫學進展的普及，可能比我們想像中更快。世界上第一款 HPV 疫苗上市不過是 20 年前的事，而現在，HPV 疫苗已經成了很多人「此生必打」的預防措施，在一些國家甚至已經展開了基礎接種。
或許在 20 年後，為每個人定製「癌症疫苗」，也會成為同樣稀鬆平常的事情。
