這項由伊斯法罕醫科大學再生醫學研究中心、伊斯法罕神經科學研究中心、藥物化學系、心血管研究中心、遺傳與分子生物學系及生物資訊學研究中心聯合開展的研究，於2026年7月9日以預印本形式發布於arXiv平台，編號為arXiv:2607.08404。感興趣的讀者可通過該編號查閱完整論文。
**藥物研發，一場代價高昂的賭博**
每一粒你吞下的藥片，背後都是數十億美元的投入和十幾年的漫長等待。科學家們需要在數以億計的化合物中，找到那個能精準嵌入致病蛋白、又不傷害人體其他部分的"完美鑰匙"。這個過程有多艱難？大約每一萬個候選化合物里，最終只有一個能真正上市。
傳統的藥物研發，有點像在黑暗中摸索。要麼把大量化合物扔進細胞里，看看哪個碰巧有效——這叫"表型篩選"；要麼先找到一個致病的蛋白質靶點，再專門設計能鎖住它的小分子——這叫"靶向藥物設計"。兩種方法都有個致命弱點：它們都在蠻力地探索一個天文數字級別的化學空間，效率極低。
近些年，人工智慧的介入讓這件事開始有了轉機。機器可以學習已有藥物的"設計規律"，然後自動生成新的候選分子。這聽起來很美好，但現有的AI藥物設計工具有一個沒人認真解決的盲點——它們只知道"目標蛋白是什麼"，卻完全不懂"這個蛋白是在什麼病里出問題的"。
這個差別，比你想像的要重要得多。
**一、同一把鎖，換了門就開不了——疾病背景的重要性**
以一種叫做PPARγ的蛋白質為例。在2型糖尿病患者體內，激活這個蛋白可以改善代謝，是治療的好靶點。但在結腸癌患者體內，同樣激活這個蛋白，卻可能通過另一條生化通路促進癌細胞增殖，變成壞事。同一把鎖，掛在糖尿病這扇門上和掛在結腸癌那扇門上，開法完全不同。
再比如一種叫ACE（血管緊張素轉換酶）的蛋白。在心血管系統里，它會促進血管收縮，導致高血壓和血管炎症，是高血壓藥物的經典靶點。但在大腦里，同一個ACE卻能分解一種叫β-澱粉樣蛋白的有害物質，發揮保護神經的作用。如果你設計一種藥，在抑制心臟里的ACE時，順帶也把腦子裡保護性的ACE也抑制了，後果可能得不償失。
這就是伊斯法罕醫科大學研究團隊看到的那個缺口：現有的AI藥物設計模型，只看到了"鎖"，看不見"門"。於是他們動手填補這個缺口，開發了DrugGen-2
——一個既懂蛋白靶點、又懂疾病背景的分子設計工具。
**二、給AI裝上"疾病地圖"——DrugGen-2的核心思路**
DrugGen-2的基礎，是一個叫GPT-2的語言模型。這類模型本來是用來寫文章、接話頭的，但科學家發現，藥物分子的化學結構可以用一種叫SMILES的字符串來表達——看起來就像一串亂碼，但其實是精確描述分子結構的"語言"。把藥物分子的SMILES字符串餵給GPT-2，它就能學會這門"化學語言"，並且能自己"造句"——也就是生成新的分子結構。
之前的DrugGPT模型，只能接受一個蛋白質的胺基酸序列作為輸入，然後生成可能與該蛋白結合的小分子。DrugGen-2在此基礎上，額外引入了一種叫做"MeSH"（醫學主題詞）的疾病分類編碼。MeSH是醫學界用於標註疾病的一套標準化語言，每種疾病都有一個樹狀的層級編碼，記錄了這種疾病在整個疾病分類體系里的位置——比如"糖尿病腎病"這個疾病，它既屬於"泌尿系統疾病"這個大類，也屬於"內分泌系統疾病"這個大類，還細分在"糖尿病併發症"這個子類下。這套編碼就像疾病的"身份證加家譜"。
DrugGen-2接受的輸入，是兩樣東西的組合：一個是疾病的MeSH樹狀編碼，一個是目標蛋白的胺基酸序列。兩者合在一起，模型才會開始生成分子。這個設計的含義是：你不只是在要求模型"設計一個能鎖住X蛋白的分子"，而是在要求它"設計一個能在Y疾病的背景下，有效鎖住X蛋白的分子"。疾病背景作為一個額外的"坐標軸"，讓模型的輸出更具針對性。
為了讓模型真正理解這種疾病-靶點-藥物的三角關係，研究團隊花了大量時間整理訓練數據。他們從DrugBank資料庫里提取了已上市藥物與其作用靶點的對應關係，從DisGeNET資料庫里提取了疾病與靶點蛋白的關聯，再從ChEMBL資料庫里確認哪些藥物已經在臨床上被批准用於哪些疾病（他們專門選了四期臨床，也就是已經上市的藥物）。三份數據交叉比對，最終得到了一個"疾病-靶點-藥物"三元組的精選數據集，包含13908條記錄。每條記錄的格式，就像一個標註清晰的檔案：這是什麼病（MeSH編碼），這個病涉及什麼蛋白（胺基酸序列），治療這個病的已批准藥物的化學結構是什麼（SMILES字符串）。
**三、兩步走的訓練之道——先學規矩，再練創新**
訓練DrugGen-2分兩個階段，研究團隊把它比作先"學徒"再"獨立創作"的過程。
第一階段叫做監督微調（SFT）。研究團隊把DrugGPT（已經預訓練好的基礎模型）拿來，在上面那13908條三元組數據上繼續訓練。這個階段的目標，是讓模型學會"在疾病A和靶點B同時出現的情境下，合理的藥物結構大概長什麼樣"。訓練進行了10輪，研究團隊發現第6輪的模型狀態最好，於是選取這個時間點的模型進入下一階段。訓練時的技術細節包括：學習率設為5×10??，批量大小為8，使用AdamW優化器，前100步為預熱階段。
第二階段叫做強化學習，具體方法是一種叫GRPO（群體相對策略優化）的技術。這是近期大語言模型領域非常熱門的訓練技巧，曾被DeepSeek的數學推理模型所採用。GRPO的工作原理，可以用一個"學生作業批改"的場景來理解：老師（也就是獎勵函數）會批改一批學生（也就是模型生成的一組分子）的作業，給出分數，然後讓模型向分數高的同學學習，遠離分數低的同學，同時用一個"錨點"（也就是第一階段訓練好的模型）來防止模型跑得太偏。
在這個階段，研究團隊設計了三種"評分標準"，也就是三個獎勵函數。第一個獎勵函數評估"結合能力"：用一個叫PLAPT的深度學習模型預測生成分子和目標蛋白的結合親和力，如果預測結合力強，就給高分；如果分子結構本身就是無效的化學式，直接給零分。PLAPT全稱是"基於預訓練Transformer的蛋白質-配體結合親和力預測器"，它的輸出是一個叫pKd的數值，本質上是結合常數的負對數，數字越大代表結合越緊密。
第二個獎勵函數評估"新穎性"：把生成的分子和資料庫里已有的上市藥物對比，如果是全新的分子就得1分，如果和已有藥物完全相同就得0分。這是為了確保模型不只是在"背課文"，而是真正在"創作新句子"。
第三個獎勵函數評估"多樣性"：在模型每次生成一批分子時，檢查這批分子內部有沒有重複，重複的分子得0分，獨特的分子得1分。這是為了防止模型"偷懶"——只反覆輸出同一個高分分子來刷獎勵，而不是認真探索化學空間。
整個強化學習階段訓練了10輪，三個獎勵函數的得分都逐漸趨於穩定，說明訓練過程健康收斂，沒有出現異常波動。
**四、以糖尿病腎病為戰場——DrugGen-2的實戰檢驗**
為了評估DrugGen-2的實際效果，研究團隊選擇了糖尿病腎病作為測試場景。糖尿病腎病是糖尿病最嚴重的併發症之一，會導致腎臟過濾功能逐漸喪失，最終需要透析或腎移植。研究團隊通過DisGeNET資料庫和自主開發的DrugTar算法，篩選出五個與糖尿病腎病密切相關且適合藥物干預的靶點蛋白：ACE（血管緊張素轉換酶，與高血壓和腎臟損傷密切相關）、PPARγ（調節代謝和炎症的核受體）、NOS3（一氧化氮合酶3，調節血管舒張）、PAI-1（纖溶酶原激活物抑制劑-1，與腎臟纖維化有關）和TGFβ1（轉化生長因子β1，主導腎臟纖維化進程）。
糖尿病腎病在MeSH系統中有四個不同的樹狀編碼，分別代表這種疾病在不同分類維度下的位置：從泌尿生殖系統疾病角度分類，分為女性泌尿生殖疾病下的腎臟病路徑（C12.050.351.968.419.192）和男性泌尿生殖疾病下的路徑（C12.200.777.419.192），還有直接從泌尿系統疾病到腎臟疾病的路徑（C12.950.419.192），以及從內分泌系統疾病出發，經糖尿病、糖尿病併發症到糖尿病腎病的路徑（C19.246.099.875）。研究團隊對每個編碼都分別進行了測試，總共產生了4×5=20種輸入組合。
DrugGen-2的評測對手是DrugGPT（基礎版，不帶疾病資訊）和DrugGen（前一代的強化學習版本，同樣不帶疾病資訊）。評測維度包括四個方面：能生成多少獨特分子、生成的分子化學上是否有效、生成的分子和已上市藥物有多相似，以及預測的分子與靶點的結合能力有多強。
在"生成獨特分子數量"這個測試里，研究團隊讓每個模型盡力生成500個不重複的分子。結果差距極為顯著。DrugGen-2在不同靶點和MeSH組合下，生成的獨特分子數量在409到444個之間（中位數周圍波動很小，說明表現穩定）。相比之下，DrugGen只能生成50個左右，DrugGPT能生成219個左右。DrugGen-2幾乎是DrugGen的九倍。統計檢驗（χ?=88.80，p
在"化學有效性"測試里，DrugGen-2在五個靶點上生成的分子，有效率接近或達到100%，中位數在99%到100%之間。這意味著DrugGen-2輸出的幾乎每一個分子，都是真實存在的、符合化學規律的結構，而不是胡亂拼湊的"偽分子"。
在"與已上市藥物的結構相似性"測試里，DrugGen-2生成的分子與已有藥物的Tanimoto相似度中位數為0.70，遠高於DrugGPT的0.30和DrugGen的0.64。Tanimoto相似度是化學領域常用的"分子指紋"比較方法，0.70意味著生成的分子和已有藥物有七成的結構重疊，這說明DrugGen-2生成的是"藥味十足"的分子，而不是亂七八糟的化學品。這一指標的統計檢驗結果也極為顯著（H=961.88，效應量ε?=0.34，p
在"預測結合親和力"測試里，DrugGen-2各變體的pKd中位數在9.26到9.97之間，而DrugGPT的只有5.86到6.22，DrugGen的也只有7.15到8.49。pKd每增加1個單位，代表結合能力提升約10倍。從DrugGPT的6分到DrugGen-2的9.5分，意味著結合能力提升了大約3162倍。在五個靶點上，這一差異都極具統計顯著性（各靶點p值均低於10???）。
**五、真正的對決——分子對接模擬**
數字很漂亮，但研究團隊還想更進一步：讓DrugGen-2生成的分子，真正"嵌入"蛋白質的三維結構，看看它們究竟停在什麼位置、和蛋白有什麼樣的相互作用。這個過程叫做分子對接模擬，它的原理類似於用電腦模擬一把鑰匙插入鎖孔的過程，精確計算分子和蛋白之間的空間貼合度和化學相互作用。
研究團隊選取了兩個有已知三維晶體結構的蛋白——ACE（來自蛋白質資料庫，編號1UFZ）和PPARγ（編號4EMA）——進行對接驗證。對接工作使用了Schrodinger公司的Maestro軟體和GLIDE XP精確對接算法，這是業內公認的高精度商業對接工具。
為了確保對接結果可信，研究團隊首先做了一個"反向測試"：把這兩個蛋白的晶體結構里原本就有的配體（也就是做實驗時放進去的參考化合物）重新對接進去，看看電腦能不能還原實驗裡的姿勢。PPARγ的參考配體是羅格列酮（一種已上市的糖尿病藥物），重新對接後的位置和晶體實驗位置的偏差（RMSD）只有1.44A，相當於原子半徑級別的誤差，說明對接結果非常可靠。ACE的參考配體是卡托普利（一種經典降壓藥），偏差有4.87A，較大，原因可能是ACE的活性位點比較靈活，加上評分函數對金屬蛋白酶的處理本身存在局限性。研究團隊坦誠地指出了這個不確定性。
對接結果很令人關注。針對ACE，DrugGen-2生成的編號P12821-293的化合物，對接得分為-9.917；P12821-10得分-9.485；P12821-269得分-9.367；P12821-225得分-9.29。而參考藥物依那普利（一種常用ACE抑制劑）的對接得分為-8.283，卡托普利的重新對接得分更低，只有-6.168。對接得分的絕對值越大（越負），代表預測的結合越強。DrugGen-2生成的前四個化合物，得分全部優於依那普利。從可視化圖像來看，這些化合物在ACE活性位點的結合姿勢，也和依那普利高度相似，停在幾乎相同的位置。
針對PPARγ，情況有所不同。DrugGen-2生成的最佳化合物P37231-165，對接得分為-6.749，不如參考化合物羅格列酮（重新對接得分-7.422）和巴柳氮(-7.399)。但研究團隊仔細觀察了P37231-165的結合姿勢，發現它在PPARγ活性位點內形成了一些羅格列酮沒有的獨特藥效基團相互作用，這意味著這個化合物雖然整體得分略低，但引入了全新的化學子結構，可能成為後續優化的有趣起點。
**六、DrugGen-2的能力與局限——客觀看待這項技術**
把上述所有結果放在一起，DrugGen-2展現出了一些清晰的能力優勢。在化學空間探索方面，它能持續生成大量獨特的、化學上有效的候選分子，這對於藥物研發早期的"打撈"階段非常重要——發現潛在苗頭化合物，需要儘可能寬廣的搜索範圍。在分子質量方面，高Tanimoto相似度說明它生成的分子有"藥物樣空間"的味道，而不是天馬行空的奇怪結構，這對於分子最終能否通過藥代動力學測試（能不能被人體吸收、分布、代謝、排泄）至關重要。在靶向性方面，整合了疾病背景後，模型輸出的分子不只是"能結合這個蛋白"，而是"在這種特定疾病背景下，理應與這個蛋白相關"，這提供了一個額外的生物學合理性過濾層。
研究團隊同時在論文裡列出了這項技術目前的局限性，沒有迴避。第一，PLAPT預測的結合親和力和GLIDE的對接得分，都是電腦上的預測，距離真正的實驗室結合測試還很遠。一個計算上看起來結合很好的分子，進了細胞可能完全失效，甚至有毒。第二，DrugGen-2處理蛋白質序列時，把長度截斷在了768個胺基酸token，如果蛋白質有重要的功能區域在序列末端（所謂"遠端變構調節位點"），這些資訊就會丟失，影響生成分子的合理性。第三，三個獎勵函數裡，"新穎性"的判斷標準是二元的：要麼和資料庫里的藥物完全一樣（0分），要麼完全不同（1分）。這種粗粒度的評分，可能會讓模型傾向於做出劇烈的化學偏轉，而不是在已有藥物的基礎上做精妙的"微調優化"——而後者在藥物化學裡往往更實用。
研究團隊指出，未來的改進方向可以引入更精細的獎勵函數，比如加入ADMET預測（評估分子的吸收、分布、代謝、排泄和毒性特性）或合成可及性評分（評估這個分子在實驗室里是否真的能被合成出來），從而讓模型生成的候選分子不僅在電腦上表現好，在實驗台上也真正可行。
**DrugGen-2代表的不只是一個新工具**
歸根結底，DrugGen-2做的事情，是把一個人類藥物化學家腦子裡本來就有的直覺——"這個藥是給什麼病用的"——編碼進了AI模型的輸入端。這聽起來是個小改動，但它背後隱含著一種思路轉變：從"為靶點設計藥物"到"為疾病-靶點組合設計藥物"。
這個轉變的價值，在於它更貼近真實的治療情景。一個患者不是"攜帶了某個蛋白突變的生化實體"，而是"患有某種病的人"。同一個蛋白靶點，在不同疾病背景下，真正需要的可能是完全不同的化學干預策略。DrugGen-2是朝這個方向邁出的一步，儘管還有很長的路要走。
從糖尿病腎病的五個靶點測試結果來看，這套方法在計算層面的表現確實令人印象深刻，特別是ACE方向上，有多個候選分子的預測結合能力超過了依那普利這樣的經典藥物。這些候選分子當然還需要經過漫長的實驗室驗證才能知道有沒有真正的價值，但它們至少提供了一批值得進一步研究的起點。
這也是DrugGen-2另一個潛在用途——藥物重定向。也就是說，不只是設計全新分子，還可以用它來探索：對於某種疾病和靶點的組合，有沒有已經被批准用於其他疾病的藥物，其實也可能適用？這對於加速藥物開發、降低研發風險，有著實際的應用價值。
DrugGen-2的代碼、模型權重和數據集都已經公開，任何研究者都可以在此基礎上繼續工作、驗證或改進。這種開放態度，讓這項研究的價值不局限於這一篇論文本身，而是可以成為更多後續研究的起點。對疾病背景資訊如何影響蛋白靶點的結合特性感興趣的讀者，可以通過arXiv編號2607.08404找到完整論文深入了解。
Q&A
Q1：DrugGen-2和普通AI藥物設計工具有什麼本質區別？
A：DrugGen-2最核心的不同在於它的輸入端多了一個"疾病背景"。普通AI藥物設計工具只接受蛋白靶點序列，生成能結合該蛋白的分子，而不考慮這個蛋白是在什麼疾病中發揮作用。DrugGen-2同時輸入疾病的MeSH樹狀編碼和靶點序列，讓模型在生成分子時，能把疾病的生物學背景也納入考量。這對於同一個蛋白在不同疾病中功能不同的情況，尤其重要。
Q2：DrugGen-2生成的候選藥物現在能直接用於臨床嗎？
A：目前不能。DrugGen-2的所有評估都是電腦上的預測，包括PLAPT結合親和力預測和GLIDE分子對接得分。這些工具能幫助篩選出值得研究的候選分子，但在真正進入臨床之前，這些分子還需要經過體外細胞實驗驗證結合活性、動物模型評估安全性和有效性、以及一系列臨床試驗。DrugGen-2是藥物發現的起點工具，而不是終點。
Q3：MeSH疾病編碼具體是怎麼幫助模型設計藥物的？
A：MeSH是一套醫學界通用的疾病分類系統，每種疾病都有一個反映其在疾病分類體系中位置的樹狀編號，類似"家譜坐標"。DrugGen-2的訓練數據里包含了大量"某疾病+某靶點+某已批准藥物"的三元組，模型通過這些數據，學會了在給定疾病編碼時，哪些化學結構與該疾病情境下的靶點更匹配。糖尿病腎病有四個不同的MeSH編碼，研究團隊分別用這四個編碼測試，發現四者的生成結果差異不顯著，說明模型對疾病背景的理解具有一定的穩健性。
