近期暴雪在採訪中，揭開《暗黑破壞神5》顛覆性的世界觀設定，推翻系列延續數十年的敘事基調。過往暗黑作品，玩家始終是提前出征、阻止地獄毀滅庇護之地;而新作開局即是末日終局，恐懼之王迪亞波羅已經贏得戰爭，登臨王座統治整片大陸，人類文明瀕臨覆滅。
遊戲總監喬・希利表示，玩家一登場就身處潰敗的世界，只能四處逃亡。敘事總監詹妮弗・赫普勒稱，團隊希望跳出三十年 「拯救世界」 的固有框架。玩家將穿梭於滿目瘡痍的廢土，搜尋倖存人類，組建流浪商隊。商隊中的工匠、商人都是劫後餘生的倖存者，既是玩家守護的目標，也是支線內容的來源。
本作不再是防災之戰，而是艱苦的故土收復戰。開放世界不存在安全據點，惡魔威脅無處不在，生存本身就是主線。暴雪公布首批三個全新職業，同時計劃帶回獵魔人、武僧等經典職業。
目前完整劇情與開放世界細節尚未全部放出，但這套末日淪陷設定，足以讓《暗黑破壞神 5》和系列前作形成鮮明區別。
