麻省理工學院開發的一種獨特結構的納米級顆粒，有望成為個性化癌症疫苗的可定製遞送載體。
該疫苗的骨架是一種經過改造的無害噬菌體，名為M13，它能形成一種納米纖維，並可在其表面包覆癌症抗原。研究人員發現，通過精確控制這些癌症蛋白的密度，他們可以製造出一種能夠預防小鼠結腸腫瘤發生的疫苗。
研究人員表示，這種遞送顆粒可以被改造用來攜帶多種不同的抗原，從而有望為治療患者個體腫瘤而設計出個性化疫苗。
麻省理工學院生物工程與材料科學工程教授、科赫研究所成員安吉拉·貝爾徹表示："這項技術的優勢在於它具有模組化特性，我們可以根據需要替換不同的抗原，因此可以針對特定患者進行設計，針對某種癌症的已知抗原進行治療。"
貝爾徹是這項研究的通訊作者，該研究今日發表於《先進醫療材料》期刊。科赫研究所研究科學家黃勝男是論文第一作者。科赫研究所研究生傑克·魯德魯姆、彭懷堯和盧浩義也參與了這篇論文的撰寫。
病毒疫苗組裝
二十多年來，貝爾徹的實驗室一直在多種應用中使用M13噬菌體
。這種對人類無害的病毒由一條單鏈DNA外包裹蛋白質外殼（即衣殼）構成。
貝爾徹此前已開發出通過改造這些病毒使其自組裝成納米級支架來生成材料的技術。通過在這些支架上包覆無機材料，他們能夠製造出電池、半導體、太陽能電池和催化劑等功能性設備，並精確控制材料的電學、光學和磁學特性。
近期，貝爾徹的實驗室一直在開發控制噬菌體特性的方法，使其能夠被重新用於醫療應用，包括疫苗遞送。
貝爾徹表示："我們正在採用過去幾十年裡研究和開發的這套工具，並將其調整為專門用於疫苗治療。製造電池和其他產品過程中學到的一些經驗，如今正被精細調整用於製造個性化疫苗。"
包裹M13噬菌體的衣殼由病毒蛋白構成，形成一根長長的絲狀結構。為了製造疫苗，研究人員對其中一種名為pVIII的蛋白質進行了改造，將抗原連接到該蛋白質的末端。這可以通過將抗原基因添加到病毒DNA中來實現。
該實驗室此前的一些研究表明，改變附著在衣殼上的癌症抗原密度可能會影響最終產生的免疫反應強度。在這項新研究中，黃勝男希望找到一種控制該密度的方法。
她說："抗原是我們希望引發免疫反應的特定靶點，這意味著我們必須確保抗原劑量合適，以保證能夠產生強烈的免疫反應。"
黃勝男發現，通過在蛋白質序列中添加一到兩個帶負電荷的胺基酸，她可以提高經改造的pVIII蛋白的密度。通過添加一種能減緩抗原蛋白生成速度的基因突變，該密度還可以進一步精細調節。
在這項研究中，研究人員還發現了如何通過改變病毒DNA的基因序列，來增強噬菌體本身作為疫苗佐劑的能力。大多數疫苗需要與氫氧化鋁等佐劑一起遞送，以幫助激發強烈的免疫反應。然而，M13噬菌體本身就可以充當佐劑，因為單鏈DNA能激活一條名為TLR9的通路，這是人體先天免疫系統的一部分。
貝爾徹表示："我們可以精確控制長度，精確控制抗原表達、密度和模式，以及精確的佐劑用量。很多時候，疫苗需要搭配不同的佐劑使用，但現在這一切都已通過基因編碼實現。"
靶向腫瘤
利用這些技術，研究人員證明他們能夠設計出表達一種名為SIINFEKL的抗原、密度範圍從6%到70%不等的噬菌體。SIINFEKL是一種可以被改造進入腫瘤的小蛋白質，常被用作測試疫苗效力的模型。
研究人員在小鼠身上測試了其中兩種疫苗，一種密度為6%，另一種為35%，發現35%密度的疫苗保護效果最佳。
在接種高密度顆粒疫苗後，當小鼠隨後接觸表達SIINFEKL抗原的黑色素瘤癌細胞時，其患腫瘤的可能性大大降低。研究人員發現，這些小鼠還產生了更多針對SIINFEKL的T細胞。這部分是因為，有助於激活T細胞的樹突狀細胞更容易攝取抗原密度更高的疫苗。
在另一組實驗中，研究人員製造並測試了一種攜帶新抗原的疫苗，這種抗原只存在於腫瘤細胞中。這種名為ADPGK的蛋白質在小鼠癌症模型中由結腸腫瘤特異性表達。當接種高密度疫苗後，這些小鼠患結腸腫瘤的可能性大大降低。
在這項研究中，研究人員測試了該疫苗作為預防癌症發生的方法；而在此前的研究中，他們已將其改造用於治療已經形成的小鼠結腸腫瘤。未來，他們還希望將其用於對抗其他類型的癌症。
未參與該研究的博洛尼亞大學分子生物學副教授阿爾貝托·達尼埃利表示："這項有趣的研究為提升M13噬菌體平台在癌症免疫治療方面的轉化潛力增添了又一項支撐。我很期待看到這一平台是否同樣對已形成的腫瘤有效，以及是否能以相當的分子和免疫效力展示更多的腫瘤抗原。"
由於該平台可以替換多種不同的抗原，因此它特別適合用於個性化癌症疫苗。
黃勝男表示："因為這是一個模組化設計的工程平台，我們可以更換我們感興趣的抗原。針對結腸癌，我們使用這種特定抗原；針對其他類型的癌症，我們只需替換其他抗原，它們同樣可以在這一平台中組裝。"
這項研究部分資金來自科赫研究所前沿研究計劃、癌症納米醫學馬布爾中心以及美國國防高級研究計劃局。
