單克隆抗體開發中最為耗時的一步，在於識別和鑑定。而AI抗體建模技術的進步，有望顯著縮短識別周期、加快鑑定速度。如果事實證明AI真能擔起這副重擔，全面取代以往效率低下的手動或軟體形式的海量細胞受體序列分類，抗體研發必將翻開新的歷史篇章。
目前，全球民眾、特別是免疫抑制人群，迫切需要能夠預防和治療COVID-19病毒的特效藥。遺憾的是，COVID-19的變異一刻未停，因此不斷逃逸出現有抗體的識別範疇。雖然也有各種具備廣泛中和能力的抗體正在開發當中，但其親和力又往往低於理想水平。面對種種現實難題，最近一篇論文帶來了新的希望：利用AI技術顯著提高抗體的結合親和力。
研究人員Parkinson等提出了一種名為RESP的AI管線，能夠高效且獨立識別出高親和力的候選抗體。在給定明確的抗體靶標之後，RESP就能選擇最適合的抗體來改進現有抗體。在RESP的幫助下，研究人員將現有藥物的結合親和力提升了近20倍。這樣的技術奇蹟是如何產生的？RESP具備怎樣的功能構造，未來又將如何改變抗體的研發思路？下面讓我們一同尋找答案。
RESP各組成部分
研究人員將這套人工智慧系統劃分成四大組成部分。其一是要從更大的面板中為人類B細胞受體序列挑選出編碼方案。B細胞攜帶著用於編碼和產生抗體的基因序列。在快速識別人類B細胞受體序列之後，RESP即可過濾掉與研究目標無關的其他序列。
第二大組成部分是酵母篩庫，用於證明突變對已識別抗體序列的相對影響。單一胺基酸的適度突變，可能會從根本上影響到特定抗體的結合與中和能力。之後，即可快速分析序列庫的不同要素，例如解離率、半衰期、結合親和力等。
第三大組成部分，是用於了解抗體潛在親和力的分類模型。RESP能夠分析並預測候選抗體的解離率，並選擇親和力最強的選項。解離率的本質，是一種與親和力呈負相關的配體-蛋白質結合成分。解離率越低，則代表親和力越高。研究人員指出，這套模型能夠針對不同抗原進行再訓練，從而進一步擴大RESP的適用範圍。
第四部分負責對前三部分的數據進行匯總，預測解離率顯著降低的B細胞序列，從而找到具有明顯更高親和力的抗體。總而言之，RESP的表現似乎令人印象深刻，但真正嚴謹的結論還要由數據來證明。
RESP測試
研究人員對RESP開展的第一項測試，就是重建序列和丟棄誘餌序列。研究人員向RESP引入了超270萬個人類B細胞受體序列，以及另外270萬個經過多處修改的誘餌序列。RESP系統以高於99.99%的準確率重建了540萬個序列；雖然在一定程度上受到了誘餌的誤導，但準確率仍然高達97.4%。
接下來，研究人員又測試了酵母篩庫的有效性。他們選擇的是經過批准的單克隆抗體治療Atezolizumab，一種針對非小細胞肺癌的癌症免疫療法，掃描了抗體編碼序列中可能提高解離率的潛在修飾。在發現抗體重鏈中的陽性突變之後，酵母篩庫揭示了超92000種至少在解離率上等於或低於Atezolizumab的獨特序列。
圖一：atezolizumab（淡藍色部分）與PD-L1（粉色部分）複合物的抗原結合片段空間填充模型。
憑藉重建與酵母篩庫功能，RESP最終確定了21種比原始Atezolizumab親和力更高的最終候選序列。這21種序列在殘基A40、K43、T58、I70、N77、A79、S85、A97 和 R98 處通過多種組合攜帶突變。這些突變均未出現在原始Atezolizumab中，可能正是新的候選藥物具有更高親和力的原因。
圖二：Atezolizumab重鏈結構中21個突變體的突變位置。重鏈（綠色）中的突變殘基被標記為黃色；PD-L1部分為藍色，而輕鏈標記為橙色。
其中4號突變體攜帶有I70A、A79T與A97V。與原始Atezolizumab相比，4號突變體的解離率明顯更低。最終，這一突變體與抗原的緯度緊密性，達到原始獲批藥物的17倍。
圖三：原始藥物與4號突變體間的解離率比較。
重大意義
與其他用例一樣，AI的參與有望顯著提高抗原的研發效率。RESP中最重要的元素就是其適應性——不限於COVID-19抗體發現，也不限於特定癌症研究，適度調整後的RESP也許能用於發現一切新型抗原或者改進抗體候選物，甚至為目前的不治之症找到抗體。
如果RESP在試運行中就能找到正確的突變體，將結合親和力增加至獲批藥物的17倍，那麼它在現在COVID-19藥物中一定也能發揮同樣的效力。雖然具體還須進一步測試驗證，但我們無疑有必要關注並積極推動RESP的後續發展。
RESP這類AI機制也是時候全面融入單克隆抗體的開發體系了。除了目前獲批抗體所遵循的SARS-CoV-2受體結合域之外，還出現了CV3-25（由Li等提出）等能夠將病毒的S1區域結合到刺突另一端的抗體。此外還有Dacon等人提出的COV44-62/79抗體，能夠結合融合肽。
圖四：bebtelovimab、Li和Dacon抗體的結合表位。
這些抗體中也廣泛中和有多種變體，只是在結合親和力上不及bebtelovimab或者Evusheld。在RESP的幫助下，也許我們可以對抗體做出輕微修改，藉此產生更強大的單克隆抗體候選物、挽救更多人的生命。
