這項由Genentech公司Prescient Design團隊的Matthieu Kirchmeyer、Pedro O. Pinheiro等科學家領導的重大研究，發表於2025年的第39屆神經資訊處理系統會議(NeurIPS 2025)，有興趣深入了解的讀者可以通過arXiv:2511.15906v1查詢完整論文。
在藥物研發這個耗時數十年、耗資數十億美元的超級工程中，科學家們一直面臨著一個令人頭疼的問題。他們就像是三個專門做不同菜系的大廚，一個專攻分子量小的化學藥物，一個擅長製作複雜的抗體蛋白，還有一個專精環狀多肽。雖然每個人在自己的領域都很厲害，但如果要為同一個病人開發針對不同靶點的綜合治療方案，這三個廚師就得各自在自己的廚房裡單打獨鬥，無法協作配合。
現在，Genentech的研究團隊開發出了一個名為FuncBind的革命性系統，就像培養了一位全能大廚，能夠在同一個廚房裡熟練製作所有三種類型的"藥物料理"。這不僅僅是技術上的突破，更是藥物設計理念的根本性變革。
傳統的藥物設計就像是三條互不相通的生產線。小分子藥物設計團隊使用一套專門的工具和方法，抗體工程師使用另一套完全不同的技術，而多肽藥物研發又是第三套獨立的系統。每個團隊都有自己的資料庫、算法和評估標準，彼此之間幾乎沒有交流和借鑑的可能。這種割裂狀態不僅造成了資源浪費，更重要的是限制了科學家們對生物分子相互作用本質規律的深入理解。
FuncBind的核心創新在於採用了一種名為"神經場"的全新分子表示方法。傳統方法把分子看作是一堆原子的點雲或者像積木一樣的體素網格，而神經場技術則把分子想像成一個連續的密度場，就像是香水在空氣中的擴散分布一樣。每個位置的香味濃度不同，但整體形成一個連續的、可以用數學函數描述的場。這種表示方法不僅更加優雅和統一，更重要的是它能夠輕鬆處理不同大小、不同類型的分子，從只有幾個原子的小分子到包含數千個原子的大蛋白質。
研究團隊在三個重要的藥物設計領域驗證了FuncBind的能力。在小分子藥物設計中，FuncBind需要根據蛋白質口袋的三維結構，設計出能夠精確結合的小分子化合物。這就像是根據鎖孔的形狀來設計鑰匙，不僅要形狀匹配，還要考慮化學性質的互補。在標準的CrossDocked2020測試集上，FuncBind生成的分子在結合親和力、藥物相似性和合成可行性等多個指標上都達到了與專門方法相當的水平。
在抗體設計領域，FuncBind專門針對抗體的互補決定區(CDR)進行重新設計。這些區域就像抗體的"手指"，負責直接抓取和識別病原體。傳統方法往往只能處理標準的20種天然胺基酸，而FuncBind能夠使用包括非天然胺基酸在內的更廣泛的"建築材料"。在SAbDab數據集上的測試顯示，FuncBind在胺基酸恢復率和結構偏差方面都顯著優於現有方法，特別是在全原子結構精度方面表現突出。
更令人興奮的是，研究團隊還進行了真實的實驗驗證。他們選擇了兩個具有挑戰性的抗體-抗原複合物，使用FuncBind重新設計了其中的關鍵CDR H3環結構。從10,000個候選設計中精心篩選出190個進行實驗合成和測試，結果顯示有45%的設計在剛性抗原上顯示出結合活性，2-4%的設計能夠結合更具挑戰性的柔性抗原。這種成功率在計算設計領域已經是相當令人鼓舞的結果。
在環狀多肽設計方面，由於現有的基準測試和數據集都非常有限，研究團隊專門構建了一個包含約19萬個合成多肽-蛋白質複合物的新數據集。這些環狀多肽長度從4到25個胺基酸不等，其中78%包含非標準胺基酸。FuncBind不僅能夠生成結構合理的環狀多肽，更重要的是能夠創造出全新的、化學上合理的非標準胺基酸，為多肽藥物的設計空間開闢了全新的可能性。
FuncBind的技術架構可以比作一個高度精密的"分子照相機"系統。首先，一個編碼器將輸入的分子結構轉換為高維特徵表示，就像是將三維物體轉換為數字照片。然後，一個基於神經場的解碼器能夠從這些特徵重建出完整的分子密度場，相當於能夠從照片還原出原始物體的三維結構。整個系統使用了超過50億個參數的大型神經網路，這種規模在分子設計領域是前所未有的。
訓練過程採用了兩階段策略。第一階段專門學習分子的潛在表示，確保系統能夠準確理解和重建各種類型的分子結構。第二階段訓練一個條件去噪器，使系統能夠根據給定的蛋白質靶點結構生成新的分子。這種方法的巧妙之處在於，它不需要手工設計複雜的物理約束或化學規則，而是讓機器直接從大量數據中學習分子設計的內在規律。
與傳統方法相比，FuncBind展現出了幾個顯著優勢。統一性是其最大特色，一個模型就能處理從小分子到大蛋白質的所有設計任務。可擴展性也很突出，能夠處理可變數量的原子和殘基，不需要預先定義分子的大小或類型。表達力方面，神經場表示能夠捕捉到傳統方法難以處理的精細結構特徵。
當然，FuncBind也面臨一些挑戰和限制。與其他結構導向的方法一樣，它需要準確的分子界面模型作為輸入，而這些模型在實際藥物發現過程中往往難以獲得或成本高昂。另外，儘管系統能夠預測分子的結合能力，但在實際藥物開發中還需要考慮合成可行性、毒性、藥代動力學等多個維度的性質。
研究團隊特別關注了模型的唯一性問題。他們發現，統一模型相比專門化模型在生成分子的多樣性方面表現更好，這對於藥物發現中的先導化合物優化具有重要意義。通過比較統一模型和分別針對每種分子類型訓練的專門模型，研究人員確認統一方法不僅沒有犧牲性能，反而在某些指標上還有所提升。
為了驗證方法的實用性，研究團隊還實現了多種採樣策略，包括擴散模型和一種名為"步行-跳躍採樣"的新方法。後者的優勢在於只需要處理少數幾個噪聲級別，而不像傳統擴散模型需要處理連續的噪聲範圍，因此訓練更簡單，採樣也更快速。
在後處理方面，FuncBind採用了一套巧妙的分子結構恢復流程。首先通過梯度上升在神經場中找到原子坐標對應的局部最大值點，然後使用OpenBabel軟體推斷化學鍵結構和胺基酸身份。對於非標準胺基酸的識別，研究團隊開發了專門的模式識別算法，能夠識別重複的肽骨架原子模式，並與非標準胺基酸庫進行匹配。
這項研究的意義遠不止於技術層面的進步。它代表了藥物設計思維的根本轉變，從傳統的分割式、專門化方法轉向統一的、跨模態的設計理念。這種轉變可能為未來的多靶點藥物設計、複雜疾病的綜合治療方案開發開闢新的道路。
展望未來，FuncBind技術有望擴展到更大的生物分子系統和更多的數據模態。研究團隊特別提到，隨著模型規模的增大，他們沒有觀察到過擬合現象，這表明進一步擴大模型容量可能會帶來更好的性能。這種可擴展性為未來處理更複雜的生物系統提供了可能。
說到底，FuncBind就像是給藥物設計領域帶來了一把"萬能鑰匙"。它不僅能夠處理目前已知的各種分子類型，更重要的是為科學家們提供了一個統一的平台來探索分子間相互作用的本質規律。雖然從計算設計到臨床應用還有很長的路要走，但這種統一的設計理念無疑為加速藥物發現過程、降低研發成本、提高成功率帶來了新的希望。對於普通患者來說，這意味著未來可能更快地獲得更有效、副作用更小的個性化治療方案。這項研究不僅展示了人工智慧在生物醫學領域的巨大潛力，也為我們理解生命分子的複雜世界提供了全新的視角和工具。
Q&A
Q1：FuncBind是什麼？
A：FuncBind是由Genentech公司開發的革命性藥物設計系統，它的核心能力是用一套統一的方法來設計三種不同類型的藥物分子：小分子化學藥物、抗體蛋白和環狀多肽。就像培養了一位全能大廚，能在同一個廚房裡製作所有類型的"藥物料理"，而不需要三套獨立的工具和方法。
Q2：FuncBind與傳統藥物設計方法有什麼不同？
A：傳統方法像是三條互不相通的生產線，每種分子類型都需要專門的工具和算法。而FuncBind採用了"神經場"技術，把分子看作連續的密度場，就像香水在空氣中的擴散分布。這種方法不僅更統一優雅，還能輕鬆處理從小分子到大蛋白質的各種尺寸的分子。
Q3：FuncBind的實驗效果如何？
A：研究團隊在實驗室中驗證了FuncBind設計的抗體。他們從10,000個候選設計中選出190個進行合成測試，結果顯示45%的設計能夠結合剛性抗原，2-4%能夠結合更具挑戰性的柔性抗原。在電腦測試中，FuncBind在小分子設計和抗體設計方面的表現都達到或超過了現有專門方法。
