大腦中一個名為紋狀體
的區域對許多認知和運動功能至關重要，包括決策制定、運動控制、習慣形成以及獎勵處理。它還與成癮行為密切相關，並在亨廷頓病、精神分裂症及其他疾病中受到顯著影響。
麻省理工學院的研究人員為幫助科學家開發針對上述疾病的新療法，繪製了一份紋狀體神經元新圖譜。藉助單細胞RNA測序及其他技術，他們根據基因表達情況識別出31個神經元亞群。
這些亞群中包含與成癮、抑鬱和精神分裂症相關的神經元。研究人員還揭示了紋狀體中部分神經元對亨廷頓病更為敏感的原因。研究人員表示，上述所有發現均有助於科學家開發治療相關疾病的新藥物。
"我們將此視為推動亨廷頓病和阿片類藥物使用障礙項目深入研究的基礎。我們需要一張路線圖來明確紋狀體的細胞構成。"麻省理工學院皮克爾神經科學教授、皮克爾學習與記憶研究所所長米里亞姆·海曼表示。
海曼；麻省理工學院電腦科學與人工智慧實驗室電腦科學教授、MIT與哈佛大學博德研究所成員馬諾利斯·凱利斯；以及達納-法伯癌症研究所首席研究員、布萊根婦女醫院暨哈佛醫學院神經學教授達娜·加布茲達，共同擔任這項研究的通訊作者，論文今日發表於《細胞》期刊。麻省理工學院博士後拉利·林維爾與麻省理工學院研究生班傑明·詹姆士為論文共同第一作者。
紋狀體的圖譜繪製
紋狀體位於大腦深處，接收來自皮層、中腦、海馬體及其他區域的多樣化輸入，用於協調規劃、運動和決策，同時處理獎勵信號。本研究重點關注紋狀體中數量最多的細胞類型——中型多棘神經元，這是一種對多巴胺產生響應的抑制性神經元。
大多數中型多棘神經元屬於以下兩條通路之一：直接通路（促進運動）或間接通路（抑制不必要的運動）。這兩條通路可通過所表達的多巴胺受體類型加以區分，分別為多巴胺受體1型（D1）和多巴胺受體2型（D2）。
在這兩大分類之外，科學家已知存在眾多執行不同功能的亞群，尤其集中在紋狀體腹側（下部）區域。然而，由於既往研究多聚焦於特定亞區，缺乏對紋狀體細胞組織的整體性認識，如何對這些細胞進行統一分類一直存在爭議。
為攻克這一難題，研究人員與美國和加拿大的腦庫緊密合作，收集了代表不同解剖區域的死後紋狀體樣本。
隨後，他們採用三種不同技術對樣本進行分析，包括單細胞RNA測序——一種可測量單個細胞內RNA分子以揭示基因表達情況的方法。另外兩種技術——多重熒光原位雜交和空間轉錄組學——則幫助研究人員識別組織內的空間組織原則。
藉助上述技術，研究人員共識別出31個不同的神經元亞群，其中包括9種中型多棘神經元。在這些中型多棘神經元類型中，有兩個"異常"亞群似乎在精神分裂症、物質使用障礙和抑鬱症中發揮重要作用。
其中一個亞群稱為D1異常神經元，其與成癮和物質使用障礙相關基因（尤其是阿片類響應基因）的表達水平較高。另一個亞群稱為D2異常神經元，其對抗抑鬱藥產生響應的基因表達水平較高。兩個亞群對氯氮平（一種用於治療精神分裂症的抗精神病藥物）均表現出強烈響應。
氯氮平是現有最有效的抗精神病藥物之一，但由於少數患者服用後可能引發致命性血液疾病，在美國並未得到廣泛應用。海曼表示，如今研究人員已明確該藥物作用於哪些細胞，或可據此設計出更具針對性的療法，在克服精神病症狀的同時避免有害副作用。
亨廷頓病的易感性
論文的另一項重要發現揭示了紋狀體背側（上部）區域對亨廷頓病更為易感的原因。亨廷頓病由遺傳性亨廷頓蛋白基因突變引起，該突變攜帶過多稱為CAG重複序列的重複性DNA片段。
研究人員發現，背側區域的中型多棘神經元表達較高水平的MSH2和MSH3基因，這兩個基因會促使亨廷頓蛋白基因中的CAG重複序列不斷增加。隨著重複序列的累積，突變型亨廷頓蛋白對細胞的損害也愈發嚴重。
研究人員還發現，腹側紋狀體中一類形成島狀結構的罕見中型多棘神經元亞群，對CAG重複序列的累積具有更強的抵抗力。海曼表示，對這類細胞的深入研究，或許有助於研究人員探索如何誘導其他中型多棘神經元獲得類似的抗病性。
"研究這些神經元所表達或不表達的基因，或許能為我們提供一些線索，探索如何使其他中型多棘神經元具備同等的韌性。"她說道。
物質使用障礙的新認識
研究人員還將人類組織樣本的研究結果與小鼠樣本進行對比，發現了若干差異，尤其體現在藥物響應和物質使用障礙相關基因的表達上。其中一個編碼mu阿片受體（OPRM1）的基因在人類D1異常神經元亞群中高度表達，而在小鼠相應神經元亞群中則未見此現象。
這意味著標準小鼠模型可能無法完整呈現阿片類藥物響應的生物學機制，若將小鼠改造為以類似人類的方式表達該受體，將顯著提升這些模型的準確性。
"我們在人類腹側紋狀體觀察到的部分多樣性具有物種特異性，對齧齒動物物質使用障礙建模具有重要影響。"海曼表示，"現在我們對物種差異有了更深入的了解，可以針對保守基因相關的具體問題使用齧齒動物模型，同時也可以考慮對部分模型進行人源化改造。"
研究人員希望，這份由腦庫捐獻者及其家屬貢獻的組織樣本、跨學科跨機構共同構建的圖譜，能為探索最難治療的腦部疾病新療法的研究人員提供重要的研究起點。
本研究的資金支持部分來自美國國立衛生研究院、G. 哈羅德與萊拉·Y·馬瑟斯慈善基金會、自由共同基金會、納塔利亞心理健康基金會、比斯瓦斯家族基金會及米爾肯研究所。
Q&A
Q1：紋狀體神經元圖譜是如何繪製的？用了哪些技術？
A：研究人員與美國和加拿大腦庫合作，收集了來自不同解剖區域的死後紋狀體樣本，並綜合運用三種技術進行分析：單細胞RNA測序（測量單細胞基因表達）、多重熒光原位雜交以及空間轉錄組學。通過這些手段，研究團隊最終識別出31個神經元亞群，其中包括9種中型多棘神經元。
Q2：這項研究對亨廷頓病治療有什麼意義？
A：研究發現，紋狀體背側區域的中型多棘神經元高度表達MSH2和MSH3基因，這兩個基因會促使亨廷頓蛋白中的CAG重複序列不斷增加，從而加劇細胞損傷。同時，研究人員還發現腹側紋狀體中存在一類對CAG積累具有較強抵抗力的罕見神經元，對這類細胞的深入研究，或許有助於開發出提升其他神經元抗病能力的新療法。
Q3：小鼠模型在研究阿片類物質使用障礙時有哪些局限？
A：研究發現，編碼mu阿片受體（OPRM1）的基因在人類D1異常神經元中高度表達，但在小鼠相應神經元中並無此現象，說明標準小鼠模型無法完整重現人類阿片類藥物響應的生物機制。研究人員建議，可通過人源化改造使小鼠以類似人類的方式表達該受體，從而顯著提升動物模型的準確性。
